Wernicke-Korsakoff Sendromu Patofizyolojisi

WA ve WKS’nin, biyokimyasal ve strüktürel lezyonlarının gelişiminin temelinde nutrisyonel faktörlerin ve alkolün etkilerinin, asıl olarak da tiamin eksikliğinin olduğu bilinmektedir. Etanol ve metaboliti asetaldehid çeşitli açılardan hastalığın gelişiminde rol almaktadır (tiamin emilimi, transportu, depolanması, aktif hale gelmesi). Tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda alkol alımını takiben eritrositlerde transketolaz aktivitesinin ve TPP effektivitesinin azaldığı görülmüştür (Takabe,1980). Bütün bu etkilenimlere ek olarak alkolikler çoğunlukla yüksek etanol ve az tiaminli beslenme alışkanlıklarına sahiptirler. Alkolün WA gelişiminde direkt nörotoksik etkisi tartışılmakla beraber hayvan ve insan deneyleri göstermiştir ki, aşırı alkol ile birlikte yeterli tiamin alımı olursa WA semptomları gelişmemektedir (Price ve Williams, 1993). Alkoliklerde yapılan otopsi çalışmalarında % 1-2 arasında değişen oranlarda WKS’nin karekteristik patolojik bulgularına rastlanmıştır. Bu olguların çoğunluğunun ölümden önce tanı almaması da dikkat çekicidir. Alkoliklerin belirgin hafıza problemlerinin ve nöropsikolojik defisitlerinin kalite olarak KS ile benzerliği de pek çok çalışmada gösterilmiştir. Etanolün uzun süreli tüketiminin fonksiyonel tiamin eksikliği ile sonuçlanabileceği ve kümülatif zarar hipotezi ile KS’nin tiamine cevapsızlığının açıklanabileceği belirtilmiştir. Halen tartışılmakla beraber alkolün doğrudan değil tiamin üzerinden dolaylı etki ile beyin hasarına yolaçtığı son zamanlarda daha açık hale gelmiştir (Butterworth, 1989).

Kusmanın, WA bulgularının klinik olarak ortaya çıkmasında rolü büyüktür. Sürekli kusmalar suda çözünür bir vitamin olması nedeniyle vücutta depo edilemeyen tiaminin kısa sürede eksikliğine neden olmaktadır. Alkoliklerde sürekli kusmalar hepatik hasarlanmaya bağlı metabolik bozukluk sonucunda gelişmekte ve bu evrede tiaminin homeostazı da ileri derecede bozulmuş olmaktadır (Price ve ark., 1993; Peeters ve ark., 1993).

Alkolik ve alkolik olmayan hastalarda, WA gelişimi öncesi öykü değerlendirildiğinde iki görünüm açık olarak ortaya çıkmaktadır. Birincisi kusmalar, diğeri ise tiamin depoları iyice azalmış durumda olan kişilere hekimlerce İV glikoz yüklemesidir. Her iki durum da çeşitli nedenlerden (alkolizm, kötü beslenme, malabsorpsiyon, dışarıdan alımın olmaması vd.) iyice azalmış olan tiamin depolarının tamamen tüketilmesini hızlandırarak, WA’nin gelişimini sağlamaktadır.

WA gelişiminin nöro-kimyasal temeli çalışma ve hipotezleri

Tiamin eksikliğinin WKS gelişimindeki rolü çok iyi tanımlanmakla birlikte etkilenmenin kesin mekanizması bilinmemektedir. Bu konuda çeşitli çalışmalar vardır. Tiamin eksikliği, glukoz metabolizması ile DNA ve nöroransmitter sentezlerinde, TPP’nin kofaktör olduğu üç enzimatik yoldan etkilenme yaratmaktadır. Bunlar pirüvat dehidrogenaz, a-keto-glutarat dehidrogenaz, transketolaz enzim veya enzim kompleksleridir. Özellikle mitokondriyal enzim kompleksi olan a keto glutaratta pritiamin (tiaminle yarışarak bloke eder) verilmiş tavşanlardaki selektif azalma dikkat çekicidir. Bu azalmanın patolojik değişikliklerin oluşumundan önce ortaya çıktığı ve saptanabilen en erken biyokimyasal hasar olduğu bildirilmiştir (Sheu, 1998). Ayrıca sendromun gelişiminde beyin metabolizmasındaki bölgesel farklılıklar rol oynamaktadır. Tiamin eksikliği geliştirilen hayvanlarda tiamindifosfatın, beyin sapında özellikle seçici olarak talamusta azaldığı gösterilmiştir (Herouxs, 1995). Yine tiamin eksikliği geliştirilmiş hayvanlara TPP verilmesi ile WKS için karekteristik olan alanlarda aktivitenin anlamlı derecede arttığı gözlenmiştir (Martin ve ark., 1994).

Tiaminin non-koenzim fonksiyonlarının da hastalığın gelişimi ve kliniği üzerindeki etkileri tartışılmaktadır. Tiaminin eksite membranlar üzerinde yüksek nöroaktivitesi mevcuttur. Bu sağlanamadığında hücre membranının osmotik gradiyenti bozulmaktadır. Bunun sonucunda intrasellüler ödem gelişmekte, kan-beyin bariyeri bozulmaktadır. NMDA reseptörleri dolayımlı eksitotoksitenin de WA lezyonlarının gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir (Butterworth, 1989 ve 1993). Ayrıca TPP’nin kofaktör olduğu enzim aktivitelerindeki azalma sonucunda, 6 farklı nörotransmitterin etkilendiği düşünülmektedir. Bu nörotransmitterlerin dördü (asetil kolin, glutamat, aspartat ve GABA) direkt olarak glukoz metabolizmasına bağlıdır (Kopelman, 1995). Halen deneysel çalışmaları süren ve KS’deki rolleri tartışmalı olan bu nörotranmitterler üzerindeki çalışmaları kısaca özetlersek:

Asetil kolin

Sağlıklı kişilerde kolinerjik blokaj bellek bozukluklarına yol açabilmektedir. (Kopelman ve Corn, 1988). Ayrıca, Alzheimer hastalarında asetil kolinin azaldığı bilinmektedir. TPP’nin azalması ile asetil-CoA veya yüksek enerjili fosfatların (ATP, ADP, AMP) üretimi yetersiz kalmakta ve bunun sonucunda da asetil kolin sentezinin azalması beklenmektedir (Schenker ve ark., 1980; Witt, 1985). Bununla birlikte tiamin tükenmesini takiben saptanan asetil kolin seviyeleri halen tartışmalıdır (Kopelman, 1995).

KS ve asetil kolin arasındaki diğer olası bağlantı ise nukleus bazalisteki nöronal hasarlanmadır (Arendt ve ark., 1983). Ancak KS’li olup nukleus bazalisleri etkilenmemiş hastalar da bildirilmiştir (Mayes ve ark., 1988). Ayrıca sağlıklı bireylerde kolinerjik baskılama ile KS benzeri anterograd amnezi gelişmesine rağmen retrograd amnezi gözlenmemiştir (Kopelman, 1995).

Glutamat/GABA

Hipokampusun piramidal nöronlarında glutamat eksitatör, GABA ise inhibitör nörotranmitterdir. Glutamat, hafıza işlevinde kritik rol oynadığı düşünülen hippokampustaki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör kompleksini aktive etmektedir. KS’de hippokampal metabolizmada azalma bilinmesine rağmen henüz yeterli düzeyde değerlendirilmemiştir.

Noradrenalin ve Seratonin

Noradrenerjik sistemin hafıza fonksiyonu üzerindeki etkisini bir dizi çalışmada değerlendiren McEntte ve Mair (1980), hastaların BOS’unda noradrenalin metaboliti MHPG düzeyini ölçmüşlerdir. Klonidin verdikleri KS’li hastalarda MHPG düzeyi ile hafıza test performanslarındaki düzelme arasında anlamlı istatiksel ilişki göstermişlerdir. Ancak benzer cevap daha sonraki çalışmalarda alınamamıştır (Martin ve ark., 1984; O’Carroll ve ark., 1993). Seratonin üzerine fluvoksamin (seratonin geri alım inhibitörü) ile çalışmalar yapılmıştır. Bu hastalarda serbest hatırlama performanslarıyla, BOS’da seratonin metaboliti 5-OHIAA düzeyinde azalmanın anlamlı istatiksel ilişkisi gösterilmiştir.

Genetik yatkınlık

Uzun dönemli ağır alkol alımı olanların çok az bir bölümünde WKS ortaya çıkmaktadır. Ayrıca sendrom, alkolün diğer komplikasyonlarından (GİS ve hepatik) çok daha nadir olarak görülmektedir. Bu nedenle aynı derecede içen alkoliklerin bazılarında sendromun gelişmesinin genetik faktörle açıklanabileceği düşünülmüştür (Kopelman, 1995). WKS’nin özellikle transketolazın genetik defektinin sağladığı potansiyelde gelişebileceği üzerinde durulmuştur. Transketolazın genetik kusuru üzerine ilk çalışma 1977 yılında, Blass ve Gibson tarafından yapılmıştır. Daha sonra yapılan genetik çalışmalarda transketolazın immunokimyasal açıdan normal olmasına rağmen katalitik olarak hatalı olduğu gösterilmiştir. Bu durum ekstragenik farklılıkla açıklanmaktadır. Bu farklılık, transketolaz geninin allelik yapısında değişim olmadan, posttranslasyonel düzenlenimdeki (amino asit dizilimi) değişimlerle ortaya çıkmaktadır (Jung, 1993; Mccoll 1993; Martin, 1995 )

Ayrıca alkolik ailelerde fenotip çalışmalarında, alkolik baba-oğul ve alkolik olmayan torunda transketolazın yüksek Km fenotipi (transketolazın TPP’ye affinitesinde azalma) gözlenmiştir. Tiamin eksikliğinin ileri olmayan derecelerinde bazı bireylerde sendromun daha kolay gelişmesinin temelindeki genetik yatkınlık araştırmayı gerektirmektedir (Mukherjee ve ark., 1986; Anil ve ark., 1987).

Sonuç olarak, sinir sistemindeki patolojik değişikliklerin tiamin eksikliği ile ilişkisi iyi dökümante edilmesine rağmen, patolojik değişikliklerle aynı mekanizma temelinde gelişen nörolojik bozukluğun gelişim mekanizması henüz tam olarak tanımlanamamıştır.

N-metil d-aspartat

Gama aminobutirik asit

Beyin omurilik sıvısı