Diabetes insipitus

Giriş

Hipotalamusta supraoptik ve paraventriküler nükleuslardan kalkan aksonlar hipofiz sapı içinde arka hipofize uzanırlar. Vazopressin (AVP) veya Antidiüretik hormon (ADH-vazopressin) ve oksitosin ayrı gangliyon hücrelerinde yapılır ve nörohipofizde depolanır, uygun uyaranlarla da buradan salınır. Ayrıca paraventriküler nükleuslarda üretilen sekretuvar granüllerin bazıları median eminenste portal kapillerlere veya serebrospinal sıvıya geçer. Bu son etki median eminens altı lezyonlarda kalıcı diabetes insipitus olmamasını açıklayabilir. ADH su tutulmasını kontrol eder ve aktivitesi susama merkezince koordine edilir. Karaciğer ve böbrekte hızlı metabolize edilir. (yarı ömrü 15-20 dakika)

Vazopressin

ADH anterior hipotalamusta magnoselluler nöronlarda sentezlenir. ADH idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar. Özellikle kollektör kanallarda distal tübüler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V2 reseptörlerine bağlanır. Burada ADH, lümenden meduller interstisyuma hidroosmotik akışı artırır. Böylece vücut sıvılarının osmolalite ve volüm stabilitelerini sağlar. ADH yüksek konsantrasyonlarda V1 reseptörleri ile etkileşir ve şiddetli hipotansiyonlarda cevap olarak vazokonstriksiyon sağlar. Özofagus varis kanamalarında vazopressin infüzyonu bu nedenle tedavi amacıyla kullanılır. ADH konsantrasyonlarını idrar ve plazmada ölçmek mümkündür. Normal şartlarda peripheral plazma ADH konsantrasyonu 1.3-6 ng/L arasında değişir. ADH kanda gece ve sabah erken saatlerde en yüksek seviyesine ulaşır.

ADH Salınımının Kontrolü

Osmoregülasyon: Normal şartlarda ADH salınımı hipotalamustaki osmeroreseptörlerle kontrol edilir. Hipertonik salin solüsyonu infüzyonunu takiben, ADH plazma osmolitesi 287.3 mmol/ kg olunca salınmaya başlar. Yüzde 1 kadar plazma osmolalitesinde artış olunca susama uyarılır ve ADH salınır. Normal plazma osmolalitesi 287 mmol/kg’dır.

Volüm Regülasyonu: Hafif volüm kayıplarının ADH salınımı üzerine etkisi azdır ama %10 üzerinde volüm kaybı ADH’ı önemli derecede arttırır. Plazma volümündeki azalma sol atrium ve pulmoner venlerdeki gerilim reseptörleri aracılığı ile ADH’nin salınımına yol açar. Ayrıca ciddi hipotansiyon sonucu aktivite olan baroreseptör regulasyonun da rolü vardır. Nörotransmitter ve nöropeptidler de nöroregulasyonda ADH sentezinde rol alırlar. Hipovolemide renin stimüle olur ve anjiyotensin yapılır. Anjiyotensin II’nin de susamayı ve ADH sekresyonunu stimule edici rolü vardır. Stress, emezis, ağrı, cerrahi ve hipnozlarda da yüksek merkezlerin muhtemel etkisi sonucu antidiüretik etki görülür. Yaşla beraber de ADH salınımı artar. Nikotin, morfin, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, klofibrat, klorpropamid, trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar ADH salınımını uyarır. Etanol ve narkotik antagonistler diüretik etki gösterir. Plazma osmolalitesi 292 mmol/kg’a gelince susama merkezi uyarılır.

Adrenal korteks hormonları ile arka hipofiz arasında su atılımı açısından antagonist etkileşim vardır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer.

Santral Diabetes İnsipidus

Patofizyoloji

ADH salınımını kontrol eden fizyolojik mekanizma çeşitli kademelerdeki lezyonlara bağlı olabilir. Dört tip santral diabetes insipidus (DI) tarif edilmiştir. Birinci tipinde ADH salınımı hiç yoktur. İkinci tipinde osmoreseptör defekti vardır. Ancak ciddi dehidratasyonlarda ADH sekresyonu mümkün olur. Üçüncü tipinde kısmi ADH salınımı vardır. Bunlarda ADH salınımı için osmotik eşik yükselmiştir, reseptör yüksek derecelerde uyarılabilir ve cevap da çok yeterli değildir. Dördüncü tipinde normal plazma osmolalitesinde bile ADH salınır ancak miktar olarak normalin altında salınma vardır. İkinci, üçüncü ve dördüncü tipler yeterli ve uygun uyarana cevap verebilirler ve hafif poliüri nedeniyle asemptomatik kalabilirler.

Etyoloji

1. Hipotalamus ve hipofizin neopalastik veya infiltratif lezyonları (Hipofiz adenomları, kraniofaringioma, germinoma, pinealoma, metastatik tümörler, lösemi, histiositozis x, sarkoidoz). Hipofiz adenomları büyük olsalar bile Diabetes İnsipitus’a yol açmaları nadirdir. Hipotalamik tümörler (kraniyofarinjioma gibi) veya buranın infiltratif ve invazif lezyonları daha sık yol açar. Bu lezyonlar hipofiz sapını tahrip ederek yani hipotalamik nörohipofizyel sinir bağlantısını keserek veya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöronları tahrip ederek Diabetes İnsipidus’a yol açar.

2. Hipofiz veya hipotalamus cerrahisi sonrası: Operasyondan 1-6 gün sonra ortaya çıkar ve genellikle birkaç gün içinde iyileşir. Bu iskemiye bağlıdır (%5). Ancak tam hasar varsa 1-5 günlük aradan sonra tekrar başlar ve kronik hale geçer (%2). Kalıcı diabetes insipidus ancak hipofiz sapının yüksek seviyelerindeki kesilerinde gelişebilir. Bunlarda supraoptik nukleusta retrograd olarak nöron dejenerasyonu gelişir. Cerrahiden sonra uygunsuz ADH sendromu da görülebilir (%7).

3. Ciddi kafa travması : Spontan olarak aksonların rejenerasyonuna bağlı 6 ay içinde remisyon olabilir.

4. İdyopatik : Genellikle çocuklukta başlar. İdyopatik demek için tümör veya başka bir lezyon olup olmadığını önceden dikkatlice incelemek gerekir. Ön hipofiz yetersizliği, hiperprolaktinemi veya sellar lezyona işaret eden radyolojik bulgu şüphesi varsa hasta 3-12 ay aralarla izlenmelidir. Bu vakalarda supraoptik ve paraventrikuler nükleuslar azalmış veya nukleuslara karşı antikor gelişmiş olabilir.

5. Faimilial ve konjenital hastalık: Nadiren kalıtsal olarak geçebilir veya otomozal resesif bir hastalık olan DIDMOAD (DI, DM, optik atrofi, sağırlık) veya diğer adıyla Wolfram Sendromu ile birlikte olabilir. Şok, kardiyopulmoner arrest, hipertansif ensefalopati, zehirlenmeler ve menenjitler gibi travmatik olmayan ensefalomalaziler de neden olabilir. Gebelik sırasında DI gelişebilir. Gebelik sırasında ADH’ye rezistan DI da oluşabilir. Bunlarda plasental vazopressinaz seviyeleri artmıştır. Desmopressin tedavisine cevap verirler.

Nefrojenik Diabetes İnsipidus

ADH’ya renal cevap yoktur. ADH normal veya yüksektir. Nedenleri Tablo 1’de verilmiştir. Böbreğin özellikle medulla ve kollektör kanallarını tutan kronik renal hastalıkları nefrojenik Diabetes İnsipidusa neden olur. Hipokalemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit bozuklukları da yol açabilir. Lityum, demeklosiklin gibi ilaçlarla da oluşabilir. Nadiren herediter formları da görülebilir.

Primer Polidipsi

Psikojenik veya susama regülasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlı susama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır ve poliüri olur.

Klinik

Poliüri, aşırı susama hissi ve polidipsi ile karakterizedir. Genellikle akut başlar. İdrar miktarı günde 16-24 L’ye ulaşabilir. Tüm gün ve gece boyunca 30-60 dakikada bir miktürasyona ihtiyaç duyulur. Sıklıkla idrar miktarı 2.5-6 L arasındadır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu (290mmol/ kg’nın, dansite 1005’in altında) serum seviyesinden düşüktür. Plazma osmolalitesi >290mOsm’dır. Serum osmolalitesinde hafif artış olur ve susama merkezleri uyarılır. Soğuk içeceklere karşı istek artar. Kaybedilen su polidipsi ile yerine geldiğinden dehidratasyon aşikar değildir. Eğer su alımı yeterli olmazsa dehidratasyon ve hipernatremi yükselerek ciddi boyutlara ulaşır. Halsizlik, ateş, pisişik bozukluklar ve ölüm olur. Normalde şuur açıksa ve susama merkezi tahrip olmazsa dehidratasyon olmaz. Operasyonda anestezi etkisi ile ve kafa travması sonucu şuur kapalı olacağından dikkatli olmak gerekir.

Major poliurik sendromlar I. Primer su alım ve atılımına bağlı

A. Aşırı su alımı

1. Psikolojik polidipsi (primer)

2. Hipotalamik

3. İlaçlara bağlı

• Thioridazine
• Klorpromazin
• Antikolinerjikler

B. Tubuler reabsorbsiyon yetersizliği

1. ADH yetersizliği

2. ADH’ye cevapsızlık

• Nefrojenik (Konjenital)(Akkiz)
• a. Kr. Renal hastalıklar Obstrüktif üropati sonrası, unilateral arter stenozu, renal transplantasyon sonrası, akut tubuler nekroz sonrası
• b. Potasyum eksikliği
• c. Kronik hiperkalsemi
• d. İlaçlara bağlı
  • Lityum
  • Metoksifluran anestezisi
  • Demoklosiklin
• e. Çeşitli hastalıklar
  • Multiple myeloma
  • Amiloidoz
  • Sickle cell anemi
  • Sjögren sendromu

II. Osmotik diürez

• Glukoz (Diabetes Mellitus)
• Sodyum klorid
• Nikotin

III. Karışık

• Psikoz
• Hipotiroidi
• Glukokortikoid yetmezliği
• Postoperatif
• İdyopatik

Tanı

Polidipsi ve poliüri vardır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu 290 mmol/kg su’nun altındadır. İdrar osmolalitesi ölçerek tanı konur. İdrar plazmaya göre daha az konsantredir. Plazma osmolalitesi normalden yüksektir. Primer polidipside ise hem idrar hem plazma osmolalitesi düşüktür. Bu random ölçümlerin sensitivitesi düşüktür. Tanı için susuzluk ve vazopressin testine ihtiyaç vardır. Plazma ADH tayini pahalı, zaman alıcı ve gerekli değildir. Nadiren tanı için ADH ölçümü gerekebilir.

Dehidratasyon testi (Susuzluk testi): Dehidratasyon testi öncesi ve sonrası idrar osmolalite düzeyleri ile vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesinin takibi hem tanıyı koydurur hem de vasopressin eksikliğinin diğer poliüri nedenlerinden ayrılmasını sağlar. Poliüri 10 litreden fazla ise sabah erken teste başlanır. Testten önceki gece bolca sıvı alımına izin verilir. Hasta test boyunca yakın gözlem altında tutulur. Bu, ağır vakalarda dehidratasyon hastanın hayatını tehdit edeceğinden, primer polidipside de hastanın gizli su alımını önlemek için gereklidir.

Hafif vakalarda teste gece yarısı başlanabilir. 12-18 saat sıvı alımına izin verilmez. Kuru yiyecekler alabilir. Hasta her saat başı tartılır. Hastanın testin başlangıcındaki kilosunun %3’ünden fazlasını kaybetmesine izin verilmez, aksi halde hastanın hayatı tehlikeye girer. İdrar volüm ve osmolalitesi (imkan yoksa dansitesi) saat başı ölçülür. İki saatte bir plazma osmolalitesi ve gerekirse ADH için kan örneği alınır. İdrar dansitesi veya osmolalitesi eğer son 3 ölçümde stabilleşir ve değişmezse veya plazma osmolalite 295-300 mosmol/kg veya plazma sodyum 145 meq/L ‘i aşarsa 4 μg desmopressin intramuskuler (nazal yoldan 10 μg desmopressin) verilir ve aşırı olmamak şartıyla yemesine ve içmesine izin verilir. Susuzluk testinin doğru değerlendirilmesi için desmopressinin idrar osmolalitesi stabilize olmadan veya plazma osmolalitesi 295 mosmol/kg‘a ulaşmadan verilmemesi gerekir. İdrar osmolalite ve hacmi 2 saat boyunca 30 dakikada bir ölçülür. Normal kişide idrar volümü azalır, dansite artar. Diabetes insipidus’lu hastada ise idrar dansitesi 1005’in altında kalır. Normal kişilerde vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi %9’dan fazla artmaz, komplet santral DI’da %100, parsiyel DI‘da %15-50 artış Nefrojenik DI’da susuzluktan sonra hafif artış olur, ama desmopressine cevap vermez. Primer polidipside susuzluk testine geç cevap alınır ve eksojen vezopressinden sonra da %9’dan az cevap verir. Plazma osmolalitesi aşağıdaki formülle hesaplanabilir.

2(Na mEq + K mEq) + BUN(ng/dl)/2.8 + KŞ(mg/dl)/18

Ayırıcı tanı

Santral DI’nin nefrojenik DI ve primer (psikojenik) polidipsiden ayrılması gerekir. Ayrıca osmotik diürez de ayırıcı tanıda önemlidir. Major poliürik sendromlar tablo 1’de gösterilmiştir. Su dengesi susama mekanizmasıyla su alımının artırılması ve ADH’un kontrol ettiği su atılımıyla tam olarak kontrol edilir. Ortalama su kaybı günde 2.5-3 L’dir. Günde ortalama idrarla 1500 mL, deri yoluyla 600 mL, akciğerler yoluyla 400 mL, feçesle 100 mL su kaybolur. Normal idrar miktarı günde 1.5 L ve osmolalite 600 mosm/kg’dur.

Tedavi

Santral DI tedavisinde desmopressin kullanılır. Değişik desmopressin preparatlarının doz eşdeğerlikleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Günlük doz intramuskuler kullanılırsa 1-4 μg, intranazal yolla ise günde 2-3 kez ve 10-20 μg (0.1-0.2 cc)’dir. Nazal sprey tercih edilen yoldur. Üst solunum yolu enfeksiyonu ve allerjik rinitte nazal emilim bozulur. Oral formları da vardır. Serum sodyum ve osmolalitesi takip edilir. Kısmi AVP eksikliği olan vakalarda AVP stimulanı klorpropamid kullanılabilir (200-500 mg/gün). Hipoglisemik bir ajan olduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Karbamazepinde bu amaçla kullanılabilir (200-400 mg/gün).

Değişik desmopressin preparatlarının doz eşdeğerlikleri:
Melt (mcg)	60	120	240
Tablet (mcg)	100	200	400
Nazal sprey (mcg)	2.5	5	10
Enjeksiyon (mcg)	-	0.5	1

Nefrojenik DI’da ise tiyazid veya diğer diüretik kullanılır, tuz kısıtlanır. Prostaglandin sentez inhibitörleri de kullanılabilir. Böylece hasta hafif sodyum eksikliğinde tutulur. Böbrekteki solüt yükü azalır ve dolayısıyla proksimal tübüler reabsorpsiyon artar. Distal tübüler akımın azalması sodyum konsantrasyonunu arttırır ve böylece su kaybı azalır. Şuurları kapalı hastaların sıvı kayıplarının dikkatlice hesaplanması ve hipernatreminin göz önüne alınması gerekir.

Su kaybı aşağıdaki formülle hesaplanabilir. Su kaybı: 0.6 x Beden ağırlığı x ([Na]-140)/140.

Ciddi hipernatremisi olanlarda serebral ödeme yol açmamak için tedaviye normal salinle başlanır. Hafif vakalarda veya daha sonra hipotonik sıvılar verilebilir.