IL-1

İnterleukin-1 (IL-1) Ailesi: Kapsamlı Bir İnceleme

İnterleukin-1 (IL-1) ailesi, bağışıklık ve inflamasyon yanıtlarını düzenlemede kritik roller oynayan sitokinler grubudur. Bu makale, IL-1 ailesinin keşfi, yapısı, işlevleri, sinyal iletim mekanizmaları ve terapötik etkileri hakkında ayrıntılı bir analiz sunar.

1. IL-1 Ailesinin Keşfi ve Evrimi

IL-1 ailesi ilk olarak 1940'larda ateş patojenezi üzerine yapılan çalışmalarda tanımlanmıştır. Araştırmacılar Eli Menkin ve Paul Beeson, bağışıklık hücreleri tarafından salınan ateşe neden olan proteinleri gözlemlediler. 1985 yılında, IL-1α ve IL-1β olarak adlandırılan iki ayrı üye, komplementer DNA analizi yoluyla tanımlandı. Bu sitokinler, 2. kromozomda gen duplikasyonu olayları yoluyla evrimleşen daha büyük bir ailenin parçasıdır. Bazı üyeler, örneğin IL-18 ve IL-33, farklı kromozomlarda yer alır.

IL-1 Ailesinin Üyeleri

IL-1 ailesi, 11 sitokinden oluşur ve reseptörlerine ve işlevlerine göre kategorize edilir:

Sitokin	Birincil Reseptör	Koreseptör	İşlev
IL-1α, IL-1β	IL-1R1	IL-1R3	Pro-inflamatuar
IL-1β	IL-1R2	IL-1R3	Antienflamatuvar
IL-1Ra	IL-1R1	Yok	Anti-inflamatuar
IL-18	IL-1R5	IL-1R7	Pro-inflamatuar
IL-33	IL-1R4	IL-1R3	Pro-inflamatuar
IL-36α, β, γ	IL-1R6	IL-1R3	Pro-inflamatuar
IL-36Ra	IL-1R6	Yok	Anti-inflamatuar
IL-37	IL-1R5	IL-1R8	Anti-inflamatuar
IL-38	IL-1R6	Yok	Anti-inflamatuar

2. Yapı ve Mekanizmalar

Yapısal Özellikler

IL-1 sitokinleri, korunan bir β-trefoil fold yapısına sahiptir. Örneğin:

• IL-1α: Ön-madde formunda aktif; alarmin olarak işlev görür.
• IL-1β: Aktivasyonu için kaspaz-1 tarafından kesilmesine ihtiyaç duyar.

Sinyal İletimi

IL-1 sitokinleri, birincil reseptörlerine bağlanarak bir kompleks oluşturur (örneğin MyD88). Bu, intrasellüler sinyal iletim yollarını (örneğin NF-kB) aktive eder ve inflamasyona yol açar. Toll/IL-1 Reseptör (TIR) alanı bu süreçte merkezi bir rol oynar.

3. Doğal Bağışıklık

IL-1 ailesinin üyeleri, doğal bağışıklıkta kilit aracılar olarak işlev görür:

• Pro-inflamatuar Rol: Lenfosit göçünü ve sitokin üretimini teşvik eder.
• Hasarla İlişkili Moleküler Desenler (DAMPs): Doku hasarı sırasında alarmin olarak işlev görür.

Adaptif Bağışıklık

IL-18 ve diğer üyeler, T-yardımcı hücre farklılaşmasını ve doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonunu etkiler.

4 Patolojik Roller

Düzensiz IL-1 sinyali, çeşitli hastalıklara katkıda bulunur:

• Otoimmün bozukluklar
• Kronik inflamatuar hastalıklar
• Karaciğer hastalıkları gibi iskemi-reperfüzyon hasarı.

5. İnhibitörler

• Anakinra: IL-1 reseptör antagonistidir. IL-1α ve IL-1β'nin reseptörlerine bağlanarak bu sitokinlerin etkilerini bloke eder. Romatoid artrit gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır.
• Canakinumab: Anti-IL-1β monoklonal antikordur. Sistemik juvenil idiyopatik artrit gibi hastalıklarda IL-1β'nin aktivitesini inhibe eder.

6. Klinik Önemi:

IL-1 ailesi, özellikle IL-1α ve IL-1β, klinik önemi açısından çeşitli hastalıklarda kritik roller oynamaktadır. Bu sitokinler, inflamasyon ve bağışıklık yanıtlarını düzenleyerek, hastalıkların seyrini etkilerler.

1. Kanser:
   • IL-1β, kanser oluşumu ve ilerlemesinde önemli bir role sahiptir. Pankreatik adenokanser gibi bazı kanser türlerinde serum IL-1β düzeyleri prognostik bir belirteç olarak kullanılabilir.
   • IL-1 inhibitörleri, kanser prognozunu iyileştirmek için araştırılmaktadır. Örneğin, anti-IL-1β tedavisi, bazı kanser türlerinde daha iyi sonuçlar vaat etmektedir.
2. Kronik Hastalıklar:
   • TNF-α gibi diğer proinflamatuar sitokinlerle birlikte insülin salınımını inhibe eder. Bu durum, insülin direncine yol açar ve Tip 2 diyabetin gelişimini kolaylaştırır7
   • :IL-1β, endoplazmik retikulum (ER) stresini artırarak pankreatik β-hücrelerde insülin sentezini bozar. Bu, Tip 2 diyabetin karakteristik özelliklerinden biri olan β-hücre disfonksiyonuna yol açabilir.
   • Kronik Hepatit B ve C: IL-1β, bu hastalıkların kronik inflamasyonunda rol oynar. Genetik varyantlar, hastalığın seyrini etkileyebilir.
   • Ateroskleroz: IL-1β, aterosklerozun inflamatuar bileşenini teşvik eder. Anti-IL-1β tedavisi, bu hastalığın komplikasyonlarını azaltabilir.
3. Nörolojik Hastalıklar:
   • Travmatik Beyin Hasarı: IL-1β inhibitörleri, beyin hasarını azaltabilir. Anakinra gibi ilaçlar, deneysel modellerde beyin dokusunu koruma altına alabilir.
4. Göz Hastalıkları:
   • Korneal Yaralanma: IL-1α ve IL-1β, kornea iyileşme sürecini düzenler. Bu sitokinlerin antagonistleri, inflamasyonu azaltabilir ve iyileşmeyi hızlandırabilir.
5. Otoimmün Hastalıklar:
   • Behçet Hastalığı: IL-1 ailesi, otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. Ancak spesifik olarak Behçet Hastalığı'nda IL-1'in rolü hakkında daha fazla araştırma gereklidir

IL-1 ailesi, özellikle IL-1β, çeşitli klinik koşullarda inflamasyon ve bağışıklık yanıtlarını düzenleyerek kritik bir rol oynamaktadır. Bu sitokinlerin inhibitörleri, kanser, ateroskleroz ve nörolojik hastalıklar gibi durumların tedavisinde potansiyel olarak faydalı olabilir.

Kaynaklar:

1. Structural Basis of Signaling: Frontiers in Immunology
2. Table of Cytokines: PMC - The Interleukin-1 Family of Cytokines in Innate Immunity
3. Pankreatik Adenokanser ve IL-1β: DergiPark
4. Kronik Hepatit B ve C'de IL-1β: Mikrobiyoloji Bülteni
5. Travmatik Beyin Hasarında Anakinra: Travma Dergisi
6. Kanser İlerlemesinde IL-1: PMC
7. Korneal Yaralanmada IL-1: PMC
8. Sitokinler ve Hastalıklar: DergiPark
9. Behçet Hastalığı: İstanbul Üniversitesi
10. Türk Diyabet Cemiyeti: Tip 2 Diyabet ve IL-1β
11. Klimik:Diyabetik Hastalarda Sistemik Enfeksiyonlar