Midazolam

Kimyasal yapı

1975 yılında, Walser tarafından sentezlenen midazolam, diazepam ile benzer farmakolojik etkiye sahip, fakat etki süresi daha kısa ve özel bir solvent gerektirmeyen, suda eriyebilen bir benzodiazepindir.

Diazepama göre belirgin avantajı, doku ile damarlarda irritasyon ve ağrıya neden olmamasıdır.

Midazolamın maleat tuzu renksiz bir kristaldir, molekül ağırlığı 325.77’dir. Ticari preparatında pH: 3.5 olacak şekilde tamponlanmıştır. Bu şekilde benzodiazepin halkası açık kalır ve suda eririliği devam eder. İlaç verildikten sonra, plazmanın 7.7’lük pH’sı halkanın kapanmasına neden olur. Böylece yüksek oranda lipofilik hale gelir ve efektif yapısına kavuşur.

Kimyasal yapısı, 8-kloro-6-(2-florofenil) 1-metil 4 H imidazol-(1,5-a) benzodiazepin olarak adlandırılmıştır. Midazolam, diğer benzodiazepinler gibi anksiyolitik sedatif, uyku verici, kas gevşetici özelliklere sahiptir. Benzodiazepinler, adele reaksiyonu ve antianksiyete etkilerini inhibitör nörotransmitter glisini taklit ederek, antikonvülzan ve sedasyon etkilerini ise inhibitör nörotransmitter olan Gama Amino Butirik Asid (GABA) etkisini kolaylaştırarak yaparlar.

Benzodiazepinlerin santral sinir sisteminde etki yeri post-sinaptik sinir ucundaki reseptörlerdir. Reseptörler en yoğun olarak serebral korteks, daha sonrada sırasıyla hipotalamus, serebellum, orta beyin, hipokampus, medülla ve spinal kanalda sayıları azalarak yerleşmişlerdir. Tüm bu reseptörler GABA reseptörlerinin yanında yerleşmiştir.

Midazolam, oral alımından sonra gastrointestinal sistemden hızlı emilir, fakat ilk geçişte hepatik yıkımı fazla olduğu için bioyararlanımı %50 civarındadır. İntramüsküler verildiğinde absorbsiyon iyidir ve ortalama bioyararlanımı %90 civarındadır.

İntravenöz bioyararlanım fraksiyonu 0.9, intramüsküler 0.57, intranasal ve rektal 0.4- 0.5, oral 0.3 'tür. Oral ve rektal bioyararlanım düşük olduğundan, oral ve rektal dozlar daha yüksek tutulmalıdır.

Midazolam %95 oranında albumine bağlanır. Benzodiazepinler kendi aralarında karşılaştınldıklarında proteinlere bağlanma ve distribüsyon volümleri arasında belirgin farklar yoktur. Fakat klirens açısından belirgin farklılıklar vardır. Midazolamın klirensi 6-11ml/kg/dk iken lorezapamın 0.8-1.8ml/kg/dk, diazepamın ise 0.2-0.5ml/kg/dk'diL Klirenslerdeki bu fark plazma yarılanma ömürlerine de yansır, en kısa yarılanma ömrü olan midazo1amdır(1,7-2,6 saat).

Benzodiazepinlerle steroidlerin aynı enzimlerin substratı olması nedeniyle, kortizon seviyelerinin yüksek olduğu sabah saatlerinde klirens daha yavaş(250ml/dk), akşam verilen dozdan sonra ise daha hızlıdır(500ml/dk).

Uygulanan tek doz enjeksiyondan sonra, midazolamın etkisinin santral sinir sisteminden kalkması çabuktur. Çünkü ilacın beyinden perifere dağılımı hızlıdır.

Midazolam, karaciğerde mikrozomal oksidasyonla metabolize olur, takiben glukronikasit ile konjugasyona uğrar ve %0.5'i değişmeden idrarla atılır. Metabolitleri alpha hidrosimetil midazolam(aktif), 4-hidroksi midazolam ve alfa-4 dihidroksi midazolam (inaktif)'tir.Temel atılım ürünü midazolam glukronittir.

Yüksek lipofilik olması, yüksek metabolik klirens, kısa terminal yarı ömür etki süresinin kısa olmasına neden olur. Kronik böbrek yetmezliği olanlarda plazmadaki bağlanmış midazolam oranı, distribüsyon volümü ve total klirens artar. Hepatik fonksiyon bozukluğu olanlarda yarı ömrü uzar. Yaşlılarda klirens gençlere göre daha yavaştır.

Klinik etkileri

Doza bağlı olarak serebral kan akımını ve oksijen utilizasyonunu düşürür, ventilasyonu deprese eder, bu etki KOAH'lı hastalarda daha sık görülür, iv olarak indüksiyon dozlarında kan basıncında azalma, kalp hızında ise artış gözlenir, kardiak output genellikle değişmez, trakeal entübasyona bağlı stres cevabı önlemez, anterograt ve retrograt(? Bkz. Tartışma) amneziye yol açar, volatil ajanların MAC değerini düşürür, antikonvülzan etkisi vardır, intra oküler basıncı azaltır, iv verilen midazolam sedasyondan genel anesteziye kadar uzanan geniş bir etki sağlar, allerjik reaksiyonlara sebep olmaz, steroid yapımını baskılar ve plasentayı geçer.

Klinik kullanım

l-Premedikasyon:Midazolam bu amaçla çeşitli yollarla kullanılabilir. Erişkinlerde daha çok intramuskuler ve intravenöz yol tercih edilirken çocuklarda oral, nazal ve rektal yol tercih edilir.

Erişkinlerde indüksiyondan 20-30 dk. Önce 0.10-0.15 mg/kg midazolam intramusküler enjekte edilebilir. İntravenöz olarak ise indüksiyondan 5-10 dak. önce uygulanır. 0.05-0.10mglkg dozda verilebilir.

Çocuklarda oral, nazal ve rektal kullanımda ise midazolam için önerilen dozlar, 0.3- 0.5mg/kg olarak belirlenmiştir.

2-İndüksiyon: İnhalasyon anestezisinde indüksiyon maddesi olarak veya kombine anestezinin hipnotik komponenti olarak 0.15-0.20mg/kg dozda intravenöz verilebilir. Analjezik etkisi olmadığından analjeziklerle kombine olarak kullanılmalıdır; iv. verilişinden 80 sn. sonra etkisi başlar.

3-Anestezi idamesi: İstenilen uyku derinliğini idame ettirrnek için küçük dozlarda iv verilişinden 80 sn. sonra etkisi başlar.

4-Bazal Sedasyon: Midazolam lokal ve rejyonal anestezi ile yapılan tanısal girişimlerde bazal sedasyon için kullanılabilir. Serebral anjiografi, kısa ortopedik ve genel cerrahi girişimleri, gastroskopi, küretaj, bronkoskopi, kulak burun boğaz ve oftalmik cerrahi uygulamalarında iv., im., oral ya da nazal yollarla kullanılabilir.

5-Konvülsiyonlar: Antikonvülsan etkisi nedeniyle çocuklarda febril konvülsiyonların, tetanus ve status epileptikus konvülsiyonların kontrolünde kullanılabilir.

6-Ataraljezi: Midazolam, ketamin ile birlikte ataraljezide kullanılabilir. De Castro'ya göre Midazolam ve Ketamin kombinasyonu ile entübasyona bağlı kısa süreli kardiyovasküler değişimler önlenememekte ancak klinik bir şikayet sebebi olmamaktadır. Langrehr ve Erdman'a göre ise Midazolam+Ketamin kombinasyonunun hemodinamik fonksiyonlara ve kafa içi basıncına önemli bir etkisi yoktur. Yalnız yüksek tansiyonu ve koroner yetersizliği olan hastalarda ketaminin kardiyovasküler sistem üzerine olan uyarıcı etkisini önlemek ıçın midazolam'ın önceden enjekte edilmesi uygundur. Yüksek tansiyonlu hastalarda tansiyonunun yükselmesi Midazolam ile önlenmektedir.

7-Spinal analjezide Midazolam: Son yıllarda yapılan çalışmalarda, özellikle alt bel ağrılarında, uzun süreli intratekal midazolam uygulanarak iyi bir analjezi sağladığı bildirilmiştir. İntratekal midazolamın etkisini doğal olarak GABAa agonist etkiyle, spinal korddaki benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak gösterdiği, bir çok araştırmada kanıtlanmıştır.

Yan etki ve komplikasyonlar:

KOAH'lı hastalarda solunum depresyonu gelişebilir, kan basıncı düşebilir, nadiren lokal irritasyona neden olabilir. Total intravenöz anestezi de derlenme uzayabilir ve postoperatif bulantı kusma olabilir.

Prospektüs

Farmakodinamik Özellikler:

Midazolam, imidazobenzodiazepin grubunun bir türevidir. Lipofilik olan serbest bazın sudaki çözünürlüğü az olup, alkali özellikteki maddenin asitlerle tuz oluşturduğu zaman çözünürlüğü artar. Bu tuz, dengeli ve iyi tolere edilebilen enjeksiyon çözeltisi hazırlanabilmesini sağlar. Fizyolojik şartlarda açığa çıkan baz, hızla merkezi sinir sistemindeki reseptörlere ulaşıp, sedatif ve belirgin yoğunlukta uyku başlatıcı etkisini gösterir. Fakat aynı hızla metabolik transformasyona uğrayan maddenin etki süresi kısadır. Midazolam bu iki özelliği nedeniyle geniş uygulama alanlarına sahiptir. Midazolam, benzodiazepinlerin tipik farmakolojik özellikleri olan; anksiyolitik, adale gevşetici, antikonvülsan, amnezik, sedatif ve hipnotik etkileri gösterir. Premedikasyon tipi ve diğer anesteziklerle birlikte aynı anda uygulanması, Midazolam’ın MSS’ndeki eylem süresini ve şiddetini etkileyebilir.

Farmakokinetik Özellikler:

İntramüsküler enjeksiyondan sonra emilim: Demizolam Ampul’ün, intramüsküler enjeksiyondan sonra adale dokusu tarafından absorpsiyonu hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına enjeksiyondan 30 dakika sonra erişilir. Biyoyararlılık % 90’ın üzerindedir.

Dağılım:

Midazolamın, intravenöz uygulanmasından 2-3 dakika sonra derin bir uyku dönemi başlar. Sedasyonun en yüksek olduğu süreye genelde 1-1,5 saat süren bir anterograd amnezi eşlik eder (hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olayları hatırlayamaz). Etkinin ve amnezinin süresi hastanın hassasiyetine ve doza bağlıdır. Dağılımın yarı ömrü yaklaşık 4-30 dakika arasındadır. Eliminasyon yarı ömrü ise 1,5-3 saat arasındadır. Böylece intravenöz enjeksiyondan 2 saat sonra, plazma konsantrasyon değeri, başlangıç değerinin % 10’una düşer. Kararlı durumda hesaplanan dağılım hacmi vücut ağırlığı başına 1.1-1.7 l/kg.dır. Midazolam, plazma proteinlerine % 96-98 oranında bağlanıp, plasentayı geçer ve sütle salgılanır.

Metabolizma:

Karaciğerdeki spesifik enzim sistemi sitokrom P 450 IIIA ile hızla ve tamamen metabolize olur. Karaciğer tarafından ekstrakte edilen doz oranının % 40-50 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Birincil metaboliti a-hidroksimetilmidazolam olup, midazolam gibi, fakat daha az etkinlikte farmakolojik etkiye sahiptir.Yarı ömrü 0.8-1 saat gibi kısa bir süre olup, midazolam etkisinin uzamasına neden olmaz. Midazolam’ın ikinci metaboliti 4-hidroksimidazolam’dır. Her iki metabolit hızla glukuronik asitle birleşir ve böbreklerden elimine olur. Birincil metaboliti tek doz enjeksiyondan sonra, yaklaşık % 50 – 70 oranında idrarda tespit edilmiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde eliminasyon yarı ömrü 1.5-3 saat ve plazma klirensi ise 300-800 ml/dakikadır. Yaşlılar: Yaşlılarda eliminasyon yarı ömrü, gençlere nazaran 3 misli uzun olabilir. Yoğun bakım ünitelerindeki hastalara sedasyon amacıyla uzun süreli infüzyon şeklinde uygulanan Midazolam’ın eliminasyon yarı ömrü 6 katına kadar uzayabilir. Bu nedenle, infüzyon hızı klinik cevaba göre ayarlanmalıdır. Eliminasyon yarı ömrü, kronik böbrek, kronik karaciğer ve kalp hastalarında da normalden daha uzundur.

3-10 yaş arasındaki çocuklar:Bu çocuklar için i.v. uygulamadan sonraki eliminasyon yarı ömrü, erişkinlere oranla daha kısadır (1-1.5 saat). Bu farklılık, çocuklardaki yüksek klirens ile uyumludur.

Yenidoğanlar: Yenidoğanlarda karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı ömrü daha uzun olup (3-12 saat;ortalama 6 saat), klirens azalır.

Endikasyonlar

• Anestezi öncesi premedikasyon (i.m. uygulama),
• Lokal anestezi altında gerçekleştirilen diyagnostik veya cerrahi girişimlerden önce bazal sedasyon oluşturmak (i.v. uygulama),

• Anestezinin başlatılması ve devamlılığını sağlamak, yetişkinlerde inhalasyon anestezisinde başlangıç ilacı olarak veya toplam i.v. anestezinin de dahil olduğu kombine anestezide uyku başlatmak (i.v. enjeksiyon ve i.v. enfüzyon uygulaması),

• Yoğun bakım ünitelerindeki hastalarda uzun süreli sedasyon sağlamak (bolus enjeksiyon ya da sürekli enfüzyon şeklindeki i.v. uygulama),

• Çocuklarda ketamin ile kombine edilerek ataraljezi başlatmak (i.m. uygulama).

Kontrendikasyonlar

Benzodiazepinlere veya formülün ihtiva ettiği diğer yardımcı maddelere karşı hassasiyeti olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir. Ayrıca; myasthenia gravis, ciddi solunum yetmezliği, dar açılı glokom; alkol, hiptonik, nöroleptik, antidepresan veya lityum ile akut zehirlenmede, ciddi karaciğer fonksiyon yetersizliklerinde kullanılmamalıdır.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanım

Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliği ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Gebelik kategorisi D dir. Benzodiazepinler daha güvenli bir seçenek olduğu sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Zorunlu olarak kullanılması halinde, farmakolojik etkilerine bağlı olarak, yenidoğanda hipertermi, hipotoni, emmenin azalması ve orta derecede solunum depresyonu gibi etkiler beklenmelidir. Midazolam anne sütüne geçtiğinden, emziren annelerde kullanılmamalıdır. 

 

Gama aminobutirik asit

İntravenöz

İntramüsküler

Reseptörü ile birleştiğinde etki başlatabilen molekül.