Romatoid artrit tedavisi

RA’da standart bir tedavi modalitesi yoktur. RA hastalarında en uygun tedavi hasta- hekim arasında verilen ortak bir karara dayalı olmalıdır. Tedavi kararını vermede ilaç yan etkileri ve kişinin ko-morbid hastalıkları da göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavinin en önemli hedefi her hastada remisyon veya düşük hastalık aktivitesine ulaşmak olmalıdır. Bunun sonucunda erozyonların önlemesi, semptomların azaltılması, kalıcı deformitelerin engellenmesi ve günlük aktivitelerin en iyi şekilde sürdürülmesi sağlanmış olur.

Hastalığın tanısı konulduktan sonra hastanın bilgilendirilmesi ve eğitimi tedavide ilk basamaktır. Bu bilgilendirmenin en erken dönemde yapılması tedavide başarı şansını artırır. Bundan sonraki aşamada tedavi non-farmakolojik ve farmakolojik tedavi yaklaşımlarının kombinasyonu şeklinde sürdürülmelidir. Non farmakolojik tedavi yöntemleri; egzersiz, fizik tedavi modaliteleri, iş – uğraşı tedavisi, hidroterapi ve balneoterapi olarak özetlenebilir.   Farmakolojik tedavinin amacı inflamasyonu baskılayarak semptomları azaltmak ve hastalığın ilerlemesini kontrol altına almaktır.

Erken tanı ve erken tedavi ile inflamasyonun kontrol altına alınması prognoz açısından çok önemlidir. İnflamasyonun kontrolü uzun dönemde radyolojik hasarın ilerlemesini yavaşlatır. Kötü prognoz kriterleri bulunan olgular ağır seyirli hastalık için adaydır, bu hastalara agresif, yoğun tedavi planlanması gerekir. Bu bilgiler ışığında EULAR 2013 yılında güncellemesini yaptığı RA tedavi önerilerinde tanı konar konmaz DMARD tedavisine başlanmasının önermektedir.
RA’da ilaç tedavisinden bahsederken 4 temel grup ön plana çıkmaktadır.  

A-Ağrı kesiciler ve steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)  

B-Steroidler

C-Sentetik kimyasal DMARD’lar (sDMARD)

• Metotreksat (MTX)
• Sulfasalazin (SSZ)
• Leflunamid (LEF)
• Hidroksiklorokin (HQ)

D-Hedefli sentetik DMARDlar ( tsDMARD)

• Tofacitinib

E-Biyolojik DMARD’lar ( bDMARD)

• TNFα inhibitörleri (infliksimab, adalimumab, etanersept, golimumab, sertolizumab pegol)
• IL -6 reseptör blokeri (tosilizumab)
• Anti-CD20, B hücresi inhibitörü (rituksimab)
• T hücre ko stimülasyon inhibitörü (abatasept)
• IL-1 inhibitörü (anakinra)

EULAR’ın 2013 RA tedavi önerilerilerinde azatioprin, siklosporin, siklofosfamid ve altın tuzları yer almamaktadır  

NSAİİ

  RA’de ağrı ve tutukluluğun giderilmesi amacıyla sıklıkla kullanılırlar. Fakat hastalığın ilerlemesini ve eklem hasarı gelişmesini engelleyemezler. En sık gastrointestinal olmak üzere kardiyovasküler, renal, hepatik, hematolojik sistemlerle ilgili pek çok yan etkileri vardır. NSAİİ kullanımı için uygun olmayan hastalarda semptomları baskılamak amacıyla parasetamol de kullanılabilir.  

Glukokortikoidler

Kısa dönem glukokortikoidler de yeni başlanan DMARD’ın etkisini beklerken köprüleme tarzında ve akut alevlenme dönemlerinde kullanılabilirler. Klasik DMARD'lara ek olarak düşük doz predniozolon (7,5 mg) kullanımının radyolojik ilerlemeyi yavaşlattığı gösterilmiştir. Glukokortikoidler ağızdan, eklem içi ve aralıklı yüksek doz (pulse) şekillerinde verilebilir. RA'nın eklem bulguları genellikle düşük doz glukokortikoidlere yanıt verirken, vaskülit ve iç organ tutulması gibi komplikasyonlar, yüksek dozlarda kullanımı gerektirir. Ayrıca düşük doz prednizolon yaşlı, hamile, böbrek ve gastrointestinal sorunları olan hastalarda NSAİİ'lere tercih edilir. Uzun süreli kullanımda osteoporoz ve iskelet kırıkları, diabetes mellitus, katarakt, enfeksiyonlar, bozulmuş hipotalamus-hipofiz-adrenal aksı, gastrointestinal ve kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir.
EULAR 2013 önerilerinde düşük doz glukokortikoidler (7,5 mg/gün prednizon veya daha düşük veya eşdeğeri) başlangıç tedavi stratejisinin (bir veya daha fazla sDMARD ile kombine) bir parçası olarak altı aya kadar kabul edilebilir; ancak klinik olarak mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır şeklinde yer almaktadır.  

Sentetik DMARD

DMARD tedavisine tanı konur konmaz başlanması gerektiği 2013 EULAR RA tedavi öneri güncellenmesinde vurgulanmıştır. DMARD seçiminde hastalığın aktivitesi, hastanın ilacı kullanılabilirlik durumu, yaşı, ilacın etkinliği ve yan etkileri, maliyeti, hastanın izlenebilirliği gibi pek çok faktör rol oynar. Hastaların izlemi aktif hastalıkta sık olmalıdır ( her 1-3 ayda ) ve tedavi başlangıcından itibaren üçüncü ayda hiçbir iyileşme yoksa veya altı ay sonunda tedavi hedefine ulaşılamamışsa tedavi ayarlaması yapılmalıdır.

Metotreksat

  Metotreksat, RA'da yüksek klinik etkinliği, klinik güvenilirliğinin yüksek olması, biyolojik ajanlarla kombine edilmesi ve uzun dönemde tedavide kalma oranının yüksekliği gibi pek çok özelliğe sahip olması nedeni ile temel ilaç olarak kabul edilmektedir. MTX RA’da tek başına veya diğer DMARD’larla kombine edilerek ilk seçenek olarak kullanılmaktadır [57]. Mtx, bir folik asit antagonistidir. Haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. MTX kas içi ya da deri altından veya oral yoldan verilebilir. Başlangıç dozu haftada 7,5-10 mg olup; doz iki haftada bir arttırılarak haftada 20-25 mg’a kadar titre edilebilir. Genellikle etkisi 3-6 haftada görülmeye başlar ve maksimal etkinliğe 4-6. ayda ulaşır. Biyolojik tedavilerle birlikte kullanılan MTX’in biyolojik ajanlara karşı otoantikor oluşumunu azalttığı, tedaviye devam süresini artırdığı ve erozyon gelişimini azalttığı bilinmektedir [64]. Yan etkileri stomatit, bulantı, kusma, hepatosteatoz, hepatik fokal nekroz- fibrozis, siroz, akut interstisyel pnömoni, interstisyel fibrozis, pulmoner effüzyon, pansitopeni, makrositoz, döküntü ve kognitif bozukluktur. Lösemi, lenfoma, teratojenite, osteopati ve stres kırıklarına da neden olabilir.  

Sulfasalazin

  Bir salisilat ve sülfapiridin molekülünün konjugasyonudur. RA'da bölünmüş dozlar halinde günde 1-3 g dozunda kullanılabilir. Etkisi 6-12 haftada ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı, baş ağrısı ve deri döküntüsü nispeten sık görülür, buna karşılık hemoliz, lökopeni, trombositopeni ve oligospermi daha seyrek olan yan etkileridir. SSZ tedavisine başlarken potansiyel toksisiteyi en aza indirmek için düşük doz başlanması ve dozun kademeli olarak artırılması önerilir.   

Hidroksiklorokin

  Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte düşük yan etki profili, kullanım kolaylığı, düşük maliyeti ve gebelikteki güvenli kullanımı HQ'ni RA'da kullanım için iyi bir ajan yapmaktadır Non-eroziv, hafif seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavilerde kullanılmaktadır. Ancak erozyonları azalttığı gösterilememiştir. Klinik etkinlik için 3-6 aylık süre gerekmektedir. Retinopati en önemli yan etkisidir bu nedenle tedavi süresince altı ay aralıklarla göz kontrolü yapılmalıdır.  

Leflunamid

Pirimidin sentezinde anahtar rol oynayan dihidro-oratat dehidrogenazı inhibe ederek T hücre proliferasyonunu inhibe eder. Oral olarak günde 10-20 mg dozunda kullanılır. Yapısal eklem hasarını azalttığı gösterilmiştir. En sık rastlanan yan etkileri arasında gastrointestinal yan etkileri, deri döküntüsü, alopesi, kemik iliği toksisitesi, hipertansiyon ve karaciğer enzim yüksekliği sayılabilir. Alkolizm, hamilelik, aktif karaciğer hastalığı ve böbrek yetmezliğinde kullanımı kontrendikedir

Hedefli Sentetik DMARD

Tofacitinib

Hücre içine bilgi taşıyarak DNA transkripsiyonunda etkili olan Janus kinaz 3 (JAK3) enzimini inhibe ederek etki gösterir . RA tedavisinde 2012 yılında FDA (Food and Drug Administration) onayı almıştır. MTX ve/veya diğer DMARD’lara yanıt vermeyen RA tedavisinde oral olarak kullanılmaktadır. Diğer DMARD yada anti TNF tedavisine yanıtsız orta-şiddetli aktiviteye sahip RA lı hastalarda monoterapi yada kombinasyon tedavisi (MTX yada diğer sDMARD’larla) şeklinde kullanılabilir .

Biyolojik DMARD

Biyolojik ajanlar; yaşayan organizmalar tarafından üretilen, inflamasyon basamaklarının spesifik bölgelerini hedefleyen, hücre yüzey belirleyicileri, sitokinler ve adezyon moleküllerine karşı oluşan antikor içeren proteinlerdir. İmmün – inflamatuvar hastalıklarda hastalık seyri ve hastaların yaşam kalitesi üzerinde büyük bir etkiye sahiptirler.

TNF-α İnhibitörleri

TNF-α RA’da inflamatuvar cevabın oluşmasında ve devam etmesinde kritik rol oynayan proinflamatuvar bir sitokindir. Klinikte kullanılan TNF-α İnhibitörleri
infliksimab, etanercept, adalimumab, golimumumab ve sertolizumab pegol’dür. TNF-α inhibitörleri makroskopik eklem inflamasyon skorunu ve mikroskopik sinovial inflamasyonu azaltır. Anti TNF ilaçların etkilerinin başlaması diğer DMARD’lara göre daha hızlıdır. Ancak bu ilaçların kombine kullanımları artmış enfeksiyon riski ve toksisite nedeniyle önerilmez.

RA’lı hastalarda TNF-α inhibitörlerinin kullanımlarıyla ilgili bir çalışmada 5 yıllık takipte, hastalardaki düşük hastalık aktivitesinin devam ettiği, yaşam kalitesi ve fonksiyonlarının normal popülasyona benzer olduğu bulunmuştur.

İnfliksimab

Kimerik insan fare monoklonal TNF antikorudur. RA tedavisinde ilk kullanılan TNF-α inhibitörüdür. 3-5 mg/kg dozda 0, 2, 6. haftalarda ve devam eden 6-8 haftada bir intravenöz olarak uygulanır. MTX ile birlikte veya tek başına kullanılabilir, fakat infliksimaba karşı antikor yapımını engellemek için kombine kullanım önerilmektedir.

Etanercept

Çözünür insan rekombinan TNF reseptör füzyon proteinidir. Haftada 2 kez 25 mg veya haftada bir kez 50 mg subkütan uygulanır. MTX ile kombine veya monoterapi olarak kullanılabilir.

Adalimumab

İnsan anti TNF monoklonal antikorudur. İki haftada bir 40 mg dozda subkütan uygulanır. MTX ile kombine veya monoterapi kullanımlarında klinik yanıt ve radyolojik skorlamalarda olumlu yanıtlar elde edilmiştir.

Golimumab

İnsan TNF monoklonal antikorudur. Ayda bir 50 mg subkütan uygulanır. Çalışmalarda RA tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir .

Sertolizumab pegol

Rekombinant insan immünglobulini Fab parçası ile polietilen glikol bileşiminden oluşur. MTX ile birlikte veya tek başına 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg ardından 2 haftada bir 200 mg subkutan uygulanmaktadır.

Tümör nekrozis faktör-α antagonistlerinin yan etkileri arasında enfeksiyonlara yatkınlık, tüberküloz reaktivasyonu, konjestif kalp yetmezliği, malignensiler, demiyelinizan hastalıklar, enjeksiyon yeri reaksiyonları ve deri erupsiyonları yer almaktadır. TNF-α antagonistlerinin SLE, overlap sendromlar, multipl skleroz, optik nörit, demiyelinizan hastalıklar, mevcut aktif ciddi enfeksiyonlar, tekrarlayan ve kronik hastalıklar, mikobakteriyel enfeksiyonlar, hepatit-B enfeksiyonu, konjestif kalp yetmezliği ve hamilelikte kullanımı kısmi kontrendikedir .

IL -6 Reseptör Blokeri (Tosilizumab)

İnsan IL-6 reseptörü monoklonal antikorudur. Aylık olarak 4-8 mg/kg dozunda intravenöz olarak uygulanır. DMARD veya anti-TNF ajanlara yeterli yanıt vermeyen orta ve şiddetli RA'lı hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir.

Anti-CD20- B Hücresi İnhibitörü (Rituksimab)

B hücre yüzey antijeni olan CD20'ye karşı geliştirilmiş kimerik monoklonal bir antikordur. Rituksimab TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt varsa kullanılabilir. Lenfoma özgeçmişi, profilaksi kullanımının kontrendike olduğu latent tbc hastaları, tbc endemik bölgelerde yaşayan hastalarda, demiyelinizan hastalık öyküsü olan hastalarda rituksimab ilk bDMARD tercihi olabilir.

T Hücre Ko-stimülasyon İnhibitörü (Abatasept)

Selektif T hücre kostimülasyon modülatörüdür. Abatasept 10 mg/kg dozunda 0, 15 ve 28. günlerde ve sonra ayda bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Anti-TNF tedaviye yanıt alınamayan dirençli RA olgularında düşünülebilir. Biyolojiklerle birlikte verildiğinde artan enfeksiyon oranı nedeniyle anti-TNF veya IL-1 inhibitörleri ile birlikte uygulanmamalıdır.

IL-1 İnhibitörü (Anakinra)

IL-1’in yarışmalı antagonistidir ve IL-1’in etkisini antagonize eder. 100 mg/gün dozunda deri altı enjeksiyonla uygulanır. Diğer bDMARD’larla kıyaslandığında etkileri zayıftır.